Terapia génica en DM

La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad crónica que resulta de la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas. Aunque la terapia sustitutiva con insulina permite a los pacientes llevar una vida activa, no impide la aparición de complicaciones secundarias graves cuando el control de la glucemia es insuficiente, y está asociada al riesgo de padecer episodios de hipoglucemia. Por tanto, es necesario disponer de terapias más efectivas y seguras. La terapia génica se puede considerar una nueva aproximación o herramienta prometedora en la búsqueda de una curación para la diabetes. Los avances en el campo de la terapia génica nos permiten disponer de vectores más seguros y eficaces para transferir los genes de interés a las diferentes células/tejidos del organismo. En esta revisión se presentan, por un lado, los elementos que es preciso tener en cuenta a la hora de diseñar una estrategia de terapia génica para la diabetes y, por otro, las diferentes aproximaciones actuales para la diabetes tipo 1. Por último, se discuten los resultados más relevantes descritos en este campo.

Bibliografía

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1134323010610022

Terapia de Stem Cells en DM

Hasta el momento, varios investigadores han observado la aparición de acúmulos celulares (clusters) con el uso de exenatida en cultivos de células madre mesenquimales. Adicionalmente, se ha observado que las células mesenquimales provenientes de médula ósea murina forman estos acúmulos al ser estimuladas por exenatida y nicotinamida en presencia de altas concentraciones de glucosa (23 mM/l). Otros investigadores, utilizando células mesenquimales de sangre de cordón umbilical humano, lograron obtener clusters de células productoras de insulina por medio de la estimulación con exenatida y la adición de un gel de matriz extracelular en las placas de cultivo. Es importante destacar que en todos los trabajos anteriores se observó la expresión de los genes PDX-1, INS I, INS II.
PDX-1 está implicado en las primeras fases de formación y desarrollo del páncreas, así como en el control de la expresión del gen de la insulina (INS I e INS II) en células β maduras.

Bibliografía

http://bvs.sld.cu/revistas/end/vol13_2_02/end09202.pdf

Transgénico en DM miellitus

Los ratones transgénicos transportan múltiples copias del gen de la insulina del hombre y muestran hiperinsulinemia basal crónica, una respuesta alterada a la insulina y a la glucosa, insulinorresistencia e intolerancia a la glucosa.26 Por ejemplo, la secreción de insulina se interrumpe en ratones machos que expresan oncoproteína humana H-ras y se manifiesta una diabetes con elevadas concentraciones de calmodulina en las células ß. 27 Los ratones transgénicos pueden expresar transgenes que incluyen receptores de insulina humana, transportadores de glucosa humana GLUT 4 y polipéptidos amiloideos de islotes humanos. En estos modelos animales, también se pueden estudiar otras alteraciones relacionadas con la DM2, las cuales se observan de forma espontánea o se inducen experimentalmente. Estas alteraciones generan hiperinsulinemia o hipoinsulinemia, cuyas manifestaciones son muy variables, pero típicamente incluyen trastornos de la biosíntesis y de la secreción de insulina, defectos en sitios específicos relacionados con la secreción de insulina y cambios producidos por influencias ambientales.

Bibliografía

http://bvs.sld.cu/revistas/end/vol13_2_02/end09202.pdf

ADN recombinante artificial para DM

Un ADN recombinante es capas de producir una insulina humana de acción rápida, capas de ser inhalada, atravesar el espacio alveolar por transcitosis y llegar a la circulacion, su nombre es EXUBERA. Un estudio de metanalisis analizó la accion de la insulina inhalada en DM1 y DM 2 observando un control metabólico similar al uso de insulina subcutánea rápida en horario previo a la comida.

Bibliografía

soched.cl/Revista Soched/1_2010/enero-201.pdf#page=30

ADN recombinante en la naturaleza

La ingeniería genética ha permitido tratar a los pacientes con diabetes, mediante la utilización de ADN recombinante, este mecanismo permite que la insulina humana pueda producirse en otros organismos y así poder utilizarla para el tratamiento de pacientes.

Primero: debemos aislar el gen.

Segundo: se debe preparar el ADN diana.

Tercero: insertar el gen de la insulina en el plásmido para su recombinación.

Cuarto: insertar el plásmido en la célula que puede ser una bacteria.

Quinto: el plásmido se multiplica, cuando la bacteria se reproduce también contiene el gen de insulina.

Sexto: las moléculas de insulina humana producidas por las bacterias deben ser purificadas.

Séptimo: muchas personas con diabetes se tratan con insulina producida por bacterias.

Bibliografía

http://www.iptv.org/exploremore/ge/what/insulin.cfm

Prueba de tamizaje e DM y Pruebas confirmatorias

Pruebas de tamizaje para detección de diabetes mellitus

Primeramente debemos conocer que una prueba de tamizaje, también llamada de screening, es un método para identificar en una población sana a individuos que padezcan alguna enfermedad sin presentar síntomas, son menos complejas que las pruebas confirmatorias para la enfermedad. 

Analizaremos 2 pruebas de tamizaje:

     Examen de glucemia

Es un examen que mide la concentración de glucosa en la sangre, podemos tomar como referencia:

- Para definir si el resultado es normal o no, se establecieron escalas o umbrales:

Por debajo de los 70 ml/dl: si el valor es inferior a 70, se dice que hay hipoglucemia, es decir, el nivel de glucosa en sangre está por debajo de lo normal.

- Entre 70 y 110 ml/dl: si el resultado oscila entre estos dos umbrales, entonces la glicemia del paciente es normal.

- Entre 110 y 126 ml/dl: este rango recibe el nombre de “glucosa alterada en ayuno”. Puede considerarse que el paciente está en un estado de prediabetes, y existe cierto riesgo de desarrollar diabetes tipo II.

- Por encima de los 126 ml/dl: cuando el resultado indica 126 o más miligramos de glucosa en sangre, entonces el médico puede diagnosticar diabetes.

   

Prueba de tolerancia a la glucosa (PTOG)

La prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) consiste en la medición de la glucemia dos horas después de dar una carga oral de 75 gramos de glucosa.

Para la realización de la PTOG la persona debe ingerir 75 gramos de glucosa diluidos en 300 ml de agua con o sin sabor, a temperatura ambiente, en un período no mayor de cinco minutos. Además debe reunir las
siguientes condiciones:

- Ayuno de ocho a 14 horas (se puede tomar agua)

- Evitar restricciones en la dieta durante los tres días precedentes (consumo mínimo de 150 gramos de hidratos de carbono al día). La evidencia reciente sugiere que es conveniente consumir la noche anterior una comida con un contenido razonable de carbohidratos (30-50 g)

- Evitar cambios en la actividad física habitual durante los tres días precedentes

- Durante la prueba debe mantenerse en reposo y sin  fumar.

- Es preferible que no tenga una infección u otra enfermedad intercurrente. De lo contrario, debe quedar consignada en el informe de la prueba.

- Debe interrumpir el consumo de medicamentos que pudieran alterar los valores de la glucemia mínimo 12 horas previas a la realización de la prueba. De lo contrario, deben quedar consignados en el informe de la prueba

- La PTOG no se debe practicar en pacientes con VIH positivo que estén recibiendo inhibidores de proteasas por el alto número de resultados de glucemia falsamente positivos.

- En niños la PTOG rara vez se utiliza, pero cuando se requiere la carga de glucosa se calcula con base en 1.75 g por kg de peso sin exceder 75 g en total.  

Diagnostico Diabetes Mellitus	Glucemia en ayunas		Glucemia en PTOG
	mg/dl	mmol/L	mg/dl	mmol/L
Plasma o suero venoso	> 126	> 7	> 200	> 11.1
Sangre total venosa	> 110	> 6.1	> 180	> 10
Plasma capilar	> 126	> 7	> 220	> 12.2
Sangre total capilar	> 110	>6.1	>200	> 11.1

Pruebas confirmatorias:

• Determinación de glucosa en sangre
• Diagnostico de hemoglobina glicosilada (Hba1c)
• Determinacion de anticuerpo por metodo de ELISA

Los síntomas como poliuria, polidipsia, polifagia, astenia o cetoacidosis conllevan a la sospecha clínica de la diabetes. 

Sin embargo, el diagnóstico de diabetes se confirma mediante determinación de glucosa en sangre, que se realizan ante situaciones de sospecha clínica o bien en estudios  de detección sistemática (diagnóstico de diabetes gestacional y estudios epidemiológicos); otro método confirmatorio para la diabetes es el diagnóstico la hemoglobina glicosilada (Hba1c), la cual es una heteroproteína de la sangre que resulta de la unión de la Hb con carbohidratos libres.  

MicroRNAs en DM

MicroRNAs en DM

Los microRNAs son pequeñas moléculas de RNA de 19 a 23 nucleótidos que actuan como reguladores de la expresión en células eukariotas induciendo el arresto translacional y degradación de mRNAs. estos son potentes conductores de diferenciacion y desarrollo y su desregulación ha estado asociada a varias enfermedades, incluyendo la diabetes miellitus.

En la DM tipo 1 la falta de insulina es principalmente causada por la ausencia o destrucción de celulas beta pancreáticas. una gran cantidad de miRNAs ha sido implicada en el desarrollo del páncreas y de las células beta, tales como: miR-15a/b, miR-16, miR-195, miR-503, miR-541, miR-214, miR-9, miR-124a, miR-503, mR-541, miR-214, miR-9, miR-124a, miR-7, miR-376 y miR-375 entre otros. existe una necesidad de estudios mas detallados del rol de estos miRNAs en diabetes pero está claro que las mutaciones o falta de expresión de estos puede desembocar patologías de las celulas beta del pancreas.

En la DM2, encontramos que el rol de los miRNAs ha sido ampliamente estudiado pero no entendido por completo, ocmo ejemplo de esto encontramos al MIr-375. En los islotes de células beta adultas los niveles de miR-375 disminuyen cuando grandes niveles de glucosa están disponibles, bajos niveles de miR-375 inducen secreción de insulina por de-repression de sus objetivos Mtpn y PDK1, mientras que la expresión excesiva de miR-375  atenua la proliferacion y la transcripsión del gen de la insulina y reduce la secreción de insulina inducida por glucosa.

Bibliografía

American Diabbetes Asociation. Selene L. Fernández-Valverde, 

 Ryan J. Taft y   John S. Mattick 2011.Disponible en: http://diabetes.diabetesjournals.org/content/60/7/1825.full

Epigenética en DM

Factores genéticos predisponen a la diabetes mellitus (DM) tipo 2 y el desarrollo de la enfermedad depende en gran parte de la alimentacióny actividad física (factores ambientales).
Existen familias cuyos miembros presentan DM tipo 2 solamente o bien diferentes tipos de diabetes.
 mitocondrial. El riesgo que tienen los familiares de pacientes con DM tipo 2 se establece con el valor lambda el cual depende del grado de parentesco y la prevalencia. Como factor bioquímico de riesgo se utiliza el índice de sensibilidad a insulina (S).

 Existen cuatro hipótesis sobre la etiología de DM tipo 2, hipótesis del genotipo ahorrativo, hipótesis de que la resistencia
a la insulina es el genotipo no tan ahorrativo, hipótesis del fenotipo ahorrativo e hipótesis de comidas genéticamente desconocidas. La DM tipo 2 se produce por el efecto de múltiples alelos combinados de manera diferente en cada población, esto hace difícil establecer criterios universales de diagnóstico y tratamiento. Por su carácter multifactorial, la diabetes representa el fenotipo final de problemas metabólicos crónicos y asintomáticos que pueden iniciar desde las primeras etapas de vida y cuyo desarrollo se podría evitar modificando los factores ambientales.

Bibliografía

Nutricion personalizada (Internet).2013. Disponible en: https://nutricionpersonalizada.wordpress.com/2011/04/26/epigenetica_diabetes_mellitus_tipo_2/

Traducción en DM

Un parámetro bioquímico cuantitativo que permite comparar entre las diferentes poblaciones es el índice de sensibilidad a la insulina (S). Los valores para este índice se deben establecer en cada población. Diferentes estudios han mostrado que un individuo con resistencia a la insulina tiene un índice S bajo, con esta prueba se ha logrado predecir el desarrollo de diabetes hasta con 10 años de anticipación.  Un parámetro estadístico utilizado por genetistas, describe el riesgo para diabetes que tienen los familiares de un paciente con DM tipo 2 comparado con la prevalencia en la población, es el valor lambda (34).

Este valor decrece directamente con el grado de parentesco entre el afectado y sus familiares, la tasa de disminución también depende del modo de herencia que presente la diabetes en su familia, en formas monogénicas puede ser muy alto, en multifactoriales es menor. Para familiares de primer grado con herencia multifactorial, el valor que indica el desarrollo de diabetes es cercano a 3 en población caucásica y de 2.7 en mexico-americanos.

Bibliografía 

themedicalbiochemistrypage.org. Michael Kning.Phd. Disponible en:http://themedicalbiochemistrypage.org/es/diabetes-sp.php

Transcripción en DM

Heterogeneidad genética.- Más de un gen puede de manera  independiente causar DM tipo 2. Cuando existe una mutación con mayor efecto, las familias presentan un patrón de herencia específico. Por ejemplo, se presenta un patrón autonómico dominante, cuando el gen que codifica para la subunidad 3 beta del factor hepático nuclear (HNF3b) tiene una mutación que origina una proteína no funcional, o cuando el gen que codifica para el factor de transcripción beta 2 (NEUROD1) presenta mutaciones que anulan su función; se presenta herencia materna cuando el gen para el RNAt de leucina, codificado en el DNA mitocondrial, está mutado.

Cuando se presenta una mutación con efecto leve las familias no presentan patrón de herencia simple y la DM tipo 2 se pro- duce por la acción combinada de más de un gen. Aún no se han descrito las combinaciones de genes mutados que conducen a diabetes en una población, sin embargo en población méxicoamericana se presenta mayor susceptibilidad para desarrollar diabetes por acción combinada de loci localizados en los cromosomas 2 y 15.

Bibliografía 

sediabetes.org. L. Castañoa , G. Pérez de Nanclares. 2007. Disponible en: http://www.sediabetes.org/gestor/upload/revistaAvances/23-5.pdf#page=15

¿Que es la Diabetes? y Alteraciones de la genómica

Diabetes

La diabetes es una enfermedad sistémica, crónico-degenerativa, con grados variables de predisposición hereditaria.  Se caracteriza por hiperglucemia crónica debido a la deficiencia en la producción ó acción de la insulina, lo que afecta el metabolismo intermedio de los carbohidratos, proteínas y grasas. Los principales síntomas de la hiperglucemia son la poliuria, polidipsia, pérdida de peso, algunas veces polifagia y visión borrosa. Actualmente, la diabetes se considera una pandemia con tendencia ascendente.
La afección se relaciona con daños de la microcirculación, los cuales se pueden manifestar como nefropatía, neuropatía y retinopatía, así como daño macrovascular que se manifiesta en enfermedades cardiovasculares vinculadas a un estado de ateroesclerosis acelerada y un mayor riesgo de trombosis. En la actualidad, el conocimiento del genoma humano ha impulsado el estudio de diferentes enfermedades con etiología genética.
En el caso de la diabetes se estudian diversos genes de susceptibilidad, relacionados con la codificación de la insulina y de sus receptores, además, se evalúa la relación de dichos genes con los factores ambientales y nutricionales que desencadenan la enfermedad. Una búsqueda específica se encamina a interpretar la relación entre los genes y las señales que controlan la producción de glucosa.
En el presente trabajo se revisan las ideas antes señaladas mediante el análisis de la literatura apropiada. Se describen las características clínicas, metabólicas y epidemiológicas de la enfermedad, así como su diagnóstico y tratamiento. Se explica la etiología de la afección describiendo los factores genéticos conocidos y su influencia en el origen de la enfermedad.

Alteraciones  de la genómica 

La relevancia del est udio de los pol imor fismos de un sólo nucleótido (SNPs por sus siglas en inglés) es doble, por una parte se tiene la posible alteración en el metabolismo de fármacos, entre ellos los hipoglucemiantes, debido a la presencia de alguno de estos polimorfismos y por otra, la asociación de estos polimorfismos a riesgo de padecer DM2, usándolos como marcadores genéticos. En cuanto a la primera parte, hay que señalar que el principal elemento encargado del metabolismo de fármacos es el citocromo P450, que es una familia particular de enzimas. Las familias 1, 2 y 3 de este citocromo, (denominadas CYP1, CYP2 y CYP3), codifican las enzimas que inter vienen en la mayor parte de las biotransformaciones medicamentosas. La familia 3, en especial, contiene una única subfamilia que comprende cuatro genes: el CYP3A4 (citocromo principal del hígado), y otras como CYP3A5, CYP3A7 que se expresan en tejidos extrahepáticos y en hígado fetal, entre otros 3. El CYP3A4 es el más abundante en el hígado humano (30% a 40% del total) y es responsable del metabolismo de los hipoglucemiantes orales, aparte de intervenir en el metabol ismo de otros fármacos como antidepresivos, antibióticos, quimioterapéuticos, anticonvulsivos, anti-VIH, a na l gésicos /a nestésicos ,  a nt i f úng icos ,  i nmunosupresores , antimicrobianos, antihistamínicos, antiinflamatorios, etc.,lo cual representa más del 60% de los fármacos de uso clínico en l a act ua l idad.

 En el caso pa r t icul a r de di abét icos, se puede esperar que la presencia de un SNP en esta familia de enzimas pueda acarrear una alteración en el metabolismo de los hipoglucemiantes usados, sea que se metabolice rápidamente y por tanto no cumplan su función terapéutica por excretarse  de forma rápida o bien, que se metabolicen muy lentamente con las posibles consecuencias toxicológicas por acumulaciónen el organismo.

 Por el lo los pol imor fismos genéticos, en especial los asociados al CYP3A4, son uno de los factores que mejor explican las enormes diferencias en biotransformación que se obser van entre individuos de una misma población, (y entre poblaciones diferentes), en cuanto a la capacidad para metabolizar un fármaco.

Bibliografía 

medigraphic.com. Nora Guzmán-Juárez y Eduardo Madrigal-Bujaidar. 2003. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/bioquimia/bq-2003/bq032d.pdf

Bienvenidos

Bienvenidos a mi Blog

El siguiente es un espacio en el cual se realizaran entradas con respecto a temas de interés médico, mismo que espero sea de su agrado y visiten regularmente durante este semestre.